ในปี ค.ศ. 2006 ซึ่งเป็นสามปีหลังจากเหตุการณ์เฮาส์ออฟเดอะเดด 4 เคต กรีน ร่วมมือกับไรอัน เทย์เลอร์ (เจมส์ ตัวละครเอกภาค 4 เป็นพี่ชายของไรอัน เทย์เลอร์ และที่ปรึกษาผู้ล่วงลับของเคต กรีน) ในภารกิจลับในงานเลี้ยงอาหารค่ำภายที่คฤหาสน์สแครโครแมนเนอร์ ซึ่งตั้งอยู่ในเขตชานเมืองของรัฐนิรนามในภูมิภาคนิวอิงแลนด์ของสหรัฐ เจ้าภาพผู้จัดงานได้ปลดปล่อยกองทัพของสิ่งมีชีวิตกลายพันธุ์ของเขาเมื่อมารับประทานอาหารค่ำ เมื่อประจักษ์ชัดถึงภัยคุกคามของโลก เคตและไรอันจึงเริ่มภารกิจเพื่อหยุดยั้งเจ้าภาพผู้จัดงานและการจลาจลที่เขาได้เริ่มขึ้น

ขณะที่พวกเขาเดินผ่านคฤหาสน์ พวกเขาพบเบาะแสที่เกี่ยวข้องกับบุคลากรของดีบีอาร์ คอร์ปอเรชัน ได้แก่ ดร.รอย คิวเรียน, คาเลบ โกลด์แมน และชายลึกลับที่เคตระบุว่าเป็นธอร์นฮาร์ต ซึ่งเป็นลูกหลานของสมาชิกผู้ก่อตั้งบริษัท และเจ้าภาพผู้จัดงานของคฤหาสน์สแครโครแมนเนอร์ ในระหว่างการสำรวจคฤหาสน์ พวกเขาต่อสู้กับมนุษย์กลายพันธุ์ขนาดยักษ์ เช่น สิ่งมีชีวิตที่ฟื้นคืนชีพจากอุบัติการณ์คฤหาสน์คิวเรียนในปี ค.ศ. 1998, แชเรียต และแฮงด์แมน เช่นเดียวกับสิ่งมีชีวิตที่คล้ายปลาหมึกตัวใหม่ที่เรียกว่าพรีสเทส

หลังจากหลบหนีคฤหาสน์ที่พังทลายได้ เคตและไรอันต่อสู้ฝ่าฝูงซอมบีไปยังโบสถ์ใกล้ ๆ ซึ่งพวกเขาได้พบกับธอร์นฮาร์ต ที่ถูกเปิดเผยว่ายังมีชีวิตอยู่ เขาเปิดเผยว่าตัวเองเป็นผู้บงการเหตุการณ์ของเกม และบอกกับเจ้าหน้าที่ว่าจุดประสงค์ของบริษัทคือ "ล้าง" โลกแห่งสถานะปัจจุบัน และ "ก่อร่างใหม่" ในแบบของพวกเขาเอง จากนั้นเขาก็สร้างผลงานชิ้นเอกของเขาอย่างเดอะมูน ซึ่งเป็นสัตว์ประหลาดใหญ่มหึมาที่มีลักษณะคล้ายต้นไม้ที่มีความสามารถคล้ายกับเดอะซันจากเกมภาคสามและเดอะเวิลด์จากเกมภาคสี่ อีกทั้งมีความสามารถในการควบคุมลม พวกเขาต่อสู้กับมัน ในขณะที่มันค่อย ๆ กลายเป็นรูปร่างของมนุษย์และขนาดเท่าตึก 20 ชั้น จากนั้น ไรอันก็พยายามที่จะฆ่ามันด้วยความพยายามอย่างไม่คิดชีวิตโดยเอาท่อนเหล็กแทงทะลุหัว ในตอนแรกสิ่งนี้พิสูจน์ได้ว่าไม่ประสบความสำเร็จ แต่แล้วสายฟ้าก็ฟาดเข้ากับท่อนเหล็กที่เสียบทะลุศีรษะของเดอะมูน จึงทำให้เกิดกระแสไฟฟ้าดูดและฆ่ามันได้สำเร็จ